Isu-isu keamanan, politik, ekonomi, dan pandemi Covid-19 menjadi sorotan dalam KTT ASEAN. Mayoritas isu terutama isu keamanan terkait dengan meningkatnya pengaruh China di kawasan.

KTT ASEAN dibuka dengan isu penguatan kelembagaan dan sentralitas ASEAN di kawasan. Dalam KTT itu, AS menyampaikan komitmen tentang peran sentral ASEAN serta kerja sama dalam mengatasi pandemi, iklim, dan sektor lainnya.

KTT ASEAN kali ini tak diikuti Myanmar setelah junta Myanmar tak mau menjalankan lima poin konsensus ASEAN. Presiden AS Joe Biden akan memimpin delegasi AS pada KTT ASEAN untuk pertama kali dalam empat tahun terakhir.